Editörün Notu: Amerikan Diyabet Derneği'nin (ADA) 86. Bilimsel Oturumları ABD'nin New Orleans kentinde düzenleniyor. Diyabet ve metabolik hastalıklar konusunda dünyanın en önemli akademik konferanslarından biri olan bu yılki ADA toplantısında, çok sayıda biyofarmasötik şirketinin yeni-glikoz-düşürücü tedavilere ilişkin en son klinik ilerlemeleri rapor ettiği görüldü. Bu gelişmeler, daha az sıklıkta doz uygulamasına sahip glukagon-benzeri peptid-1 (GLP-1) reseptör agonistlerinin yanı sıra çoklu inkretin ve amilin sinyal yollarını hedef alan ikili- ve üçlü-mekanizma tedavilerini kapsar. Peptit ilaçlarının uzun etkili tasarımı, stabilite optimizasyonu, CMC geliştirmesi ve ölçeklenebilir üretim yetenekleri, yeni nesil metabolik tedavilerin kliniğe ve hastalara ilerletilmesi için kritik temeller haline geliyor. WuXi AppTec'in bir yan kuruluşu olan WuXi TIDES, doğal olmayan amino asitler, bağlayıcılar, toksinler ve peptit-ilaç konjugatlarının yanı sıra doğrusal, siklik ve yüksek oranda değiştirilmiş peptitler de dahil olmak üzere tüm peptit türleri için sentez hizmetleri sağlayan peptit ilaçları için entegre bir CRDMO platformu kurdu. Platform, ilaç keşfinden CMC geliştirilmesine ve ticari üretime kadar tüm aşamaları destekleyerek ortakların GLP-1 ile ilgili tedaviler de dahil olmak üzere yeni nesil metabolik hastalık tedavilerinin geliştirilmesini daha verimli bir şekilde ilerletmesine yardımcı oluyor. Bu makale, ADA Bilimsel Oturumlarında sunulan birçok önemli klinik ilerlemeyi okuyucularla paylaşmaktadır.
Pfizer, ADA Bilimsel Oturumlarında berobenatide ilişkin çok sayıda Faz 2b klinik çalışmasının ayrıntılı sonuçlarını bildirdi. Berobenatid, Pfizer'in ayda bir-dozaj potansiyeline sahip olduğunu söylediği, araştırma aşamasında olan bir GLP-1 reseptör agonisti peptididir. Haftalık uygulama gerektiren mevcut GLP-1 ilaçlarının çoğundan farklı olarak berobenatidin geliştirilmesinin temel odak noktası, etkinliği ve tolere edilebilirliği korurken daha az sıklıkta dozlama rejimlerini keşfetmek, böylece uzun vadeli kilo yönetiminin uygunluğunu ve uyumunu arttırmaktır.
VESPER-1 çalışmasının araştırma amaçlı uzatma döneminde, haftada bir kez 2,4 mg berobenatid alan denekler, 32. Haftada (plasebo için ayarlanmamış) yaklaşık %16'lık bir ortalama kilo kaybına ulaştı ve o zaman noktasında herhangi bir plato gözlenmedi. Pfizer, VESPER-1, VESPER-2 ve VESPER-3 çalışmalarından elde edilen verilerin hem haftalık hem de aylık doz rejimleri altında berobenatid gelişiminin devam ettiğini desteklediğini ve gastrointestinal yan etkiler ve tedavinin kesilmesi açısından olumlu tolere edilebilirlik gösterdiğini belirtti. VESPER-2 çalışması ayrıca obezite veya aşırı kilolu ve eşlik eden tip 2 diyabetli yetişkinlerde, haftada bir kez uygulanan berobenatidin (1,6 mg) 28. Haftada glikozillenmiş hemoglobinde (HbA1c) yüzde 2,2 puanlık bir azalma sağladığını, plasebo grubunda ise 0,2 puanlık bir azalma sağladığını gösterdi.
Bu sonuçlara dayanarak Pfizer, 2026'da berobenatid için geniş bir ileri aşama geliştirme programını ilerletmeyi planlıyor; buna kronik kilo yönetimi ve obeziteyle ilgili eşlik eden hastalıklar için on adet Aşama 3 çalışması da dahil-. İlgili endikasyon araştırmaları aynı zamanda diz osteoartriti ve obstrüktif uyku apnesi gibi obezite- ile ilişkili hastalıkları da içerir.
ADA toplantısında Roche'un obezite tedavisi alanındaki varlığı da dikkat çekti. Roche'un araştırma ilacı enicepatid ile ilgili Faz 2 klinik çalışmasından elde edilen veriler, en yüksek dozu alan hastaların 48. Haftada ortalama %22,7 kilo kaybına ulaştığını, en yüksek doz grubundaki deneklerin dörtte birinden fazlasının en az %30 kilo kaybına ulaştığını gösterdi. Enicepatide, haftada bir-deri altına enjekte edilen, araştırma amaçlı GLP-1/glikoza bağımlı insülinotropik polipeptit (GIP) ikili reseptör agonistidir. Gelişim mantığı, terapötik potansiyeli daha da artırmak için çoklu metabolik yolların sinerjistik etkisinde yatmaktadır.
Bu Faz 2 çalışmasına aşırı kilolu veya obezitesi olan 469 yetişkin dahil edildi ve plaseboya karşı 4 mg'dan 24 mg'a kadar çoklu doz seviyelerinde enicepatidin etkililiği ve güvenliği değerlendirildi. Sonuçlar açık bir doz-cevap ilişkisi gösterdi ve kilo kaybı eğrisi 48. Haftada henüz bir plato göstermedi. Güvenlik açısından, olumsuz olaylar nedeniyle tedaviyi bırakma oranı enicepatid grubunda %5,9 iken plasebo grubunda %1,3 idi; Gastrointestinal advers olayların çoğu hafif ila orta şiddettedir.
Novo Nordisk, ADA Bilimsel Oturumlarında araştırma ilacı zenagamtidin Faz 2 klinik verilerini sundu. Amikretin olarak da bilinen zenagamtid, yetişkinlerde tip 2 diyabet ve aşırı kilo veya obezitenin tedavisi için geliştirilen tek-moleküllü bir GLP-1 ve amilin reseptörü agonistidir. Tek başına GLP-1 reseptör agonistleriyle karşılaştırıldığında, GLP-1/amilin sinyal yolunun ikili hedeflemesinin aynı anda glisemik kontrolü, iştah düzenlemesini ve kilo yönetimini etkilemesi ve metabolik hastalık tedavisi için yeni bir kombinasyon stratejisi sunması bekleniyor.
Bu Aşama 2 doz-bulma çalışması, tip 2 diyabetli yetişkinlerde haftada bir-deri altı zenagamidin etkinliğini ve güvenliğini değerlendirdi. Kayıtlı hastalar, başlangıçta %7,0 ila %10,0 arasında HbA1c ile yetersiz glisemik kontrole sahipti, stabil dozlarda metformin alıyordu ve bazıları ayrıca SGLT2 inhibitörleri kullanıyordu. Sonuçlar, 36. Haftada tüm zenagamtid doz gruplarının, plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı HbA1c azalmaları elde ettiğini gösterdi. En yüksek doz grubu (40 mg), 1,71 puana kadar tahmini ortalama HbA1c düşüşü elde etti; deneklerin %89,1'e kadarı, %7'nin altında HbA1c tedavi hedefine ulaştı ve %76,2'ye kadarı, %6,5'ten az veya buna eşit HbA1c'ye ulaştı.
Kilo yönetimi açısından zenagamtid de önemli etkiler gösterdi. 36. haftada, 40 mg doz alan denekler ortalama %14,6 kilo kaybı elde ederken, plasebo grubundaki bu oran %2,1'di. Daha yüksek-doz gruplarında araştırmacılar henüz net bir kilo kaybı platosu gözlemlememişti. Güvenlik açısından en sık görülen yan etkiler gastrointestinal reaksiyonlardı ve çoğu hafif ila orta şiddetteydi. Bu sonuçlara dayanarak Novo Nordisk, 2026'nın ikinci yarısında tip 2 diyabetli yetişkinlerde zenagamtid için Faz 3 klinik geliştirme programını başlatmayı planlıyor.
Eli Lilly ve Company, ADA Bilimsel Oturumlarında retatrutidin önemli Faz 3 klinik araştırmalarından elde edilen ek olumlu sonuçları sundu. Retatrutide potansiyel olarak-sınıfında-ilk araştırma amaçlı GIP, GLP-1 ve glukagon üçlü hormon reseptörü agonistidir. Deneme sonuçları, retatrutidin önemli kilo kaybına yol açtığını ve ayrıca diz osteoartrit ağrısı, orta{8}}ila-şiddetli obstrüktif uyku apnesi ve tip 2 diyabet gibi obeziteyle-ilişkili yaygın durumlarda klinik olarak anlamlı iyileşmeler sağladığını gösterdi. TRIUMPH-1 ve TRANSCEND-T2D-1 çalışmalarından elde edilen sonuçlar ADA Bilimsel Oturumlarında sunuldu ve TRANSCEND-T2D-1 sonuçları eş zamanlı olarak The Lancet'te yayınlandı.
TRIUMPH-1, obezitesi olan yetişkinlerde yapılan bir klinik araştırmanın yanı sıra iki adet iç içe geçmiş sepet çalışmasını içeriyordu: biri diz osteoartrit ağrısı için, diğeri ise orta-şiddetli obstrüktif uyku apnesi için. 80. Haftada, retatrutid her denemede birincil sonlanım noktasına ulaştı ve diz osteoartrit ağrısını ve obstrüktif uyku apnesini önemli ölçüde iyileştirirken güçlü kilo kaybı sağladı. 9 mg ve 12 mg retatrutid alan denekler, sırasıyla 64,4 pound (%25,9) ve 70,3 pound (%28,3) ortalama kilo kaybına ulaştı. Özellikle, retatrutid (12 mg) ile tedavi edilen deneklerin %65,3'ü 30'un altında bir vücut kitle indeksine (BMI) ulaştı ve %33,3'ü sağlıklı BMI aralığı olan 25'in altında bir BMI'ye ulaştı. Başlangıç BMI değeri 35'ten büyük veya eşit olan gönüllülerde önceden belirlenmiş bir uzatma çalışmasında, 104 haftaya kadar retatrutid (12 mg) tedavisine devam eden denekler ortalama 85,0 pound (%30,3) kilo kaybına ulaştı.
Kilo ölçümlerini iyileştirmenin yanı sıra, diz osteoartriti olan hastalarda retatrutid, WOMAC ağrı alt ölçeği puanlarını başlangıçtan 6,0'dan 4,3 puana (%73,1) kadar düşürdü; orta-ila-şiddetli obstrüktif uyku apnesi olan kişilerde, retatrutid apne-hipopne indeksini (AHI) saatte 58,6 olaydan saatte 36,1 olaya (%60,6) kadar azalttı.
Bu yılki ADA Bilimsel Oturumlarında geniş çapta ilgi gören,-berobenatid, enicepatid, petrelintid, zenagamtid ve retatrutid dahil olmak üzere çok sayıda araştırma amaçlı terapinin- hepsinin peptit ilaçları veya peptit tasarımına dayanan yenilikler olduğunu belirtmekte fayda var. Aynı zamanda, GLP-1, GIP, amilin ve glukagon gibi çoklu metabolik düzenleyici yolların birleşik hedefleme stratejisi, peptit ilaç tasarımını daha karmaşık moleküler yapılara ve daha uzun-etkili dozaj yöntemlerine doğru yönlendirmektedir. Giderek artan sayıda yeni-nesil metabolik tedaviler ileri-aşama klinik gelişim aşamasına ilerledikçe, keşif, geliştirme ve üretim yeteneklerini birleştirme kapasitesine sahip entegre platformlar, yenilikçi sonuçların verimli bir şekilde çevrilmesi için kritik kolaylaştırıcılar haline geliyor. Farmasötik yeniliklerin sağlayıcısı olarak WuXi AppTec, iş ortaklarına uçtan uca destek sağlayarak ilaç keşfi, mekanizma araştırması, farmakokinetik değerlendirme, geliştirme ve üretimi kapsayan bir peptit ilaç Ar-Ge sistemi oluşturmak için çoklu iş platformlarındaki sinerjilerden yararlandı.
WuXi AppTec'in Biyoloji iş platformu (WuXi Biology), öncü bileşik keşfinden aday molekül ilerlemesine kadar sistematik destek sağlayan, erken peptit keşfini ve optimizasyonunu kapsayan entegre bir çözüm oluşturdu. Platform, peptid DNA-kodlu bileşik kütüphaneleri (DEL) ve görüntüleme teknolojileri (faj görüntüleme ve mRNA görüntüleme) gibi tamamlayıcı keşif teknolojilerini entegre ederek, etkili peptid öncü bileşik keşfine ulaşmak için tek bir projede trilyonlarcadan fazla moleküler çeşitlilik alanını keşfeder. 300 milyardan fazla molekülden oluşan hazır bir-peptit kütüphanesine ve son derece özelleştirilebilir tasarım yeteneklerine dayanan platform, doğrusal peptitlerin ve siklik peptitlerin yapımını destekler ve moleküler stabiliteyi ve ilaçlanabilirlik potansiyelini geliştirmek için binlerce doğal olmayan amino asit ve çoklu siklizasyon stratejileri sunabilir. "Vur-ile-Öne Çıkmak" optimizasyon aşaması sırasında, WuXi Biology, yüksek-hızlı kod çözme, hesaplamalı modelleme ve makine öğrenimini birleştirir ve biyofiziksel, biyokimyasal, yapısal biyoloji, hücresel ve DMPK değerlendirme sistemleri, hızlandırıcı yapı-aktivite ilişkisi (SAR) yinelemesi ve peptit performans optimizasyonu yoluyla bağlanma, geçirgenlik, stabilite ve işlevi sistematik olarak karakterize eder. WuXi Biology, keşif teknolojilerini, fonksiyonel biyolojiyi ve aşağı yönlü geliştirme yeteneklerini derinden birbirine bağlayarak müşterilerin erken Ar-Ge risklerini azaltmalarına ve peptit yeniliklerinin klinik aday ilaçlara dönüşümünü hızlandırmasına yardımcı olur.
WuXi AppTec'in Biyoanalitik Hizmetleri (BAS), yeni-nesil peptit ilaçların geliştirme ihtiyaçlarına yönelik sistematik bir analitik çözüm oluşturmak için son derece olgun bir biyoanalitik teknoloji platformundan yararlanır ve klinik deneylerde peptit molekülleri için farmakokinetik ve immünojenisite çalışmalarının karmaşık zorluklarını etkili bir şekilde ele alır. Peptid ilacının moleküler ağırlıkları arttıkça, yapısal modifikasyonlar çoğaldıkça ve konjugasyon formları giderek daha karmaşık hale geldikçe, biyoanalizleri bir dizi benzersiz zorlukla karşı karşıya kalır: Bir yandan, peptitler tipik olarak sıvı kromatografi-tandem kütle spektrometrisi (LC-MS/MS) analizinde çoklu yük-durum dağılımları ve tekdüze olmayan-iyonizasyon verimliliği sergiler, bu da sinyal dağılımına ve iyon baskılamasına yol açar, dolayısıyla tespit hassasiyetini ve yöntemin sağlamlığını etkiler; diğer yandan, peptitler sınırlı epitoplara sahiptir ve endojen peptit dizileriyle oldukça homologdur, genellikle düşük immünojenite sergiler ve spesifik antikor hazırlanmasını zorlaştırır; ligand-bağlanma analizleri (LBA) endojen girişime ve çapraz-reaktiviteye eğilimlidir, bu da immünojenisite değerlendirmesinin karmaşıklığını artırır. Ek olarak, yarılanma ömrünü uzatan yağ asidi konjugasyonu, PEGilasyon veya protein füzyonu gibi yapısal modifikasyonlar da yeni immünojenisite risklerini (anti{10}}PEG antikorları gibi) ortaya çıkarabilir ve anti-ilaç antikoru ve nötralize edici antikor (NAb) tespitine daha yüksek gereksinimler getirebilir.
WuXi AppTec'in Biyoanalitik Hizmetleri, sektördeki bu sıkıntılı noktaları ele alarak yüksek{0}hassasiyetli LC-MS/MS, immüno-yakalama kütle spektrometresi, ELISA/MSD platformları ve hücre-tabanlı işlevsel analiz yöntemlerini entegre ederek PK analizi, anti{4}}ilaç antikoru ve nötrleştirici antikor (NAb) değerlendirmesi için entegre destek sağlar. Numune ön-işleme stratejilerini optimize ederek, immün-yakalama kütle spektrometresi birleştirme tekniklerini ve trypsin sindirimine dayalı aşağıdan-yukarı analiz yöntemlerini oluşturarak, algılama hassasiyeti önemli ölçüde iyileştirilebilir ve matris etkileşimi azaltılabilir; bu, karmaşık modifiye edilmiş peptitler ve uzun-zincirli peptitlerin analizinde iyi yöntem özgüllüğü ve sağlamlığı ortaya koyar. Aynı zamanda, peptit ilaç immünojenitesi değerlendirmesinde düşük immünojenite ve yüksek homolojinin neden olduğu tespit zorluklarını ele alan ekip, köprü oluşturan anti{11}}ilaç antikor tespitini, doğrulayıcı analizleri ve titre analizini entegre eden ve ilaç toleransını ve tespit hassasiyetini geliştirmek için asit ayrışması (ACE) ve gerekli minimum seyreltme (MRD) optimizasyonu gibi stratejileri birleştiren katmanlı bir immünojenisite değerlendirme sistemi kurmuştur; etiketli reaktif tasarımı ve metodolojik koşullar optimize edilerek endojen girişim ve spesifik olmayan bağlanma etkili bir şekilde azaltılır ve hücre bazlı fonksiyonel NAb analiz yöntemleriyle birleştirildiğinde, anti-ilaç antikor taramasından nötralize edici etki değerlendirmesine kadar tam süreç kapsamı elde edilir, böylece karmaşık modifiye peptitler ve konjuge peptit ilaçlar için immünojenisite risk değerlendirmesi sistematik olarak desteklenir.
WuXi AppTec'in biyoanalitik teknoloji platformu, GLP-1 analogları ve insülin analogları gibi yeni-nesil peptit ilaçları için klinik PK çalışmalarını ve immünojenite değerlendirmelerini başarıyla destekleyerek yöntem geliştirme, doğrulama ve numune testini kapsayan uçtan uca yetenekler oluşturdu. Standartlaştırılmış süreçlere ve çoklu-teknoloji sinerji avantajlarına dayanan WuXi AppTec'in Biyoanalitik Hizmetleri, iş ortaklarına peptit ilaçları için yüksek-hassasiyet, yüksek güvenilirlik biyoanalitik destek sağlayabilir ve yenilikçi peptit tedavilerinin araştırma aşamasından klinik geliştirmeye kadar ilerlemesini hızlandırabilir.